Dr Downi nõrganärviline kromosoom
Üks lendas üle kägu pesa oli Ameerika kirjaniku Ken Kesey romaani pealkiri. Selle teose põhjal valmis imeline film. Tundub, et just siis kuulsid paljud inimesed Downi sündroomist esimest korda, kuigi tänapäeval teavad väga vähesed inimesed, mis see tegelikult on.
Seda sündroomi kirjeldas esmakordselt inglise arst Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). 1866. aastal kirjeldas ta oma töös „Tähelepanekud idiootide etnilise klassifikatsiooni kohta” vaimse puudega inimeste morfoloogilisi omadusi. Selline laps erineb väliselt teistest lastest: tal on kaldus silmakuju, väike pea, lame nägu, ebaregulaarne hammustus, lühikesed käed ja jalad. Tal on häiritud liikumiste koordinatsioon ja kehv lihastoonus.
Lisaks väliste omaduste üksikasjalikule loetlemisele märkis dr Down ka seda, et lastel on sageli südame- ja endokriinsüsteemi defekte ning puuetega lapsed õpivad. Down tõi välja artikulatsioonivõimlemise tähtsuse nende kõne arengus, samuti laste jäljendamissoovile, mis võib aidata kaasa nende õppimisele. Langdon Down tegi õigesti kindlaks, et see sündroom on kaasasündinud, kuid seostas seda ekslikult vanemate tuberkuloosiga. 1887. aastal avaldas Down terviklikuma monograafia "Laste ja noorukite vaimuhaigused" ("Mõnest lapsepõlve ja nooruse vaimsest vaevast"). Hiljem nimetati vaimse alaarengu sündroom dr Downi järgi.
Langdon Down uskus ekslikult, et lapse vaimne puue on seotud vanemate tuberkuloosiga. Täna on teada, et Downi sündroomiga lapse saamise oht sõltub ema vanusest. Aastate jooksul suureneb geneetiliste vigade arv ja suureneb risk haige lapse saamiseks. Alla 25-aastaste naiste puhul on haige lapse saamise tõenäosus 1/1400, kuni 30 - 1/1000, 35-aastaselt suureneb risk 1/350-ni, 42-aastaselt - kuni 1/60 ja 49-aastaselt - kuni 1 / 12. Kummalisel kombel on oluline ka ema vanaema vanus. Mida vanem oli vanaema, kui ta oma tütre sünnitas, seda suurem on tõenäosus, et ta sünnitab Downi sündroomiga lapselapse või tütretütre
Langdon Down tõi ka ühe oma patsiendi hämmastava näite, kellel oli mongoloidse näo ja muude iseloomulike luustikuhäiretega siiski hämmastav mälu, lugedes arstile tohutuid lõike kuulsa Briti ajaloolase Edward Gibboni (1737–1794) põhitööst "Rooma impeeriumi allakäik ja langus." Täna märkiksime selle näitega, et erinevalt Alzheimeri tõvest ei puuduta Downi sündroomi patoloogia merihobu vöötohakat ega hipokampust, mis paiknevad sügaval aju temporaalsagarates ja mis on limbilise süsteemi põhistruktuur. Inimeste hipokampuse kahjustamine kahjustab mälu kahjustuse hetkele lähedaste sündmuste, päheõppimise, uue teabe töötlemise ja ruumiliste signaalide erinevuse vahel.
Kolmas ratas
Ligi sajand pärast sündroomi kirjeldamist ei suutnud teadlased ikkagi inimese kromosoomide arvu kokku lugeda. Lõpuks see ka tehti ning mõõnade probleemiga tegelevad arstid leidsid oma üllatuseks, et aju ja näo luustiku patoloogia on põhjustatud nn trisoomiast ehk 21. paari kolme kromosoomi olemasolust. Haiguse põhjuseks on sugurakkude (munarakkude ja sperma) moodustumise ajal kromosoomide lahknevuse protsessi rikkumine, mille tagajärjel laps saab emalt (90% juhtudest) või isalt (10% juhtudest) 21. kromosoomi.
Hiljem selgus, et Downi sündroom võib esineda ka normaalse arvu 21. paari kromosoomide, st kahe korral. Kuid samal ajal toimub ühe kromosoomi sektsiooni dubleerimine või kahekordistamine, mille tagajärjel ilmneb määramata arvu tundmatute geenidega kromosoomi anamaalne fragment. Alles pärast inimgenoomi dekodeerimisega seotud tööde lõppu hakkas see järk-järgult selginema.
Ensüüm on sugestiivne
Peamine läbimurre haiguse geneetilise olemuse mõistmisel oli seotud tundmatu valgu avastamisega. Sellel olid väljendunud ensümaatilised omadused, mis avastati immuunsüsteemi rakkude (T-lümfotsüütide) arengu geneetilise tausta uurimisel pärast nende aktiveerimist erinevate antigeenidega. T-lümfotsüütide hulka kuuluvad eelkõige "abistajad", mis aitavad vallandada immuunvastuse.
Aktiveeritud lümfotsüütides suureneb nn tuumafaktori NFAT kontsentratsioon, mis läheb tsütoplasmast rakutuuma ja "lülitab sisse" immuunkaitse geenid. Üks neist geenidest on DNA tükk, mis kodeerib valgukanalit, mille kaudu kaltsiumiioonid tsütoplasmasse liiguvad. Kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemine aktiveeritud T-lümfotsüütides käivitab nende arengu ja jagunemise, seega ka immuunprotsessi ise.
Reklaamvideo:
Downi sündroom on seotud 21. kromosoomipaari geneetiliste kõrvalekalletega. Selles mängib olulist rolli hiljuti uuritud DYRK ensüüm, mille geen asub "Downi sündroomi kriitilise tsooni" vahetus läheduses. Kunst: Lawrence Berkeley riiklik labor
RNA interferentsi meetod, mis hõlmab väikeste RNA molekulide "sekkumist", mis spetsiifiliste ensüümide abil hävitab pika messenger RNA molekulid, mis kannavad tuumast tsütoplasmasse geneetilisi "käske", võimaldas mõned geenid "välja lülitada" ja kogu protsessi üksikasjalikult uurida.
Siis avastati tundmatu valk - kahefunktsiooniline kinaasensüüm ja seda nimetati "kahespetsiifiliseks kinaasiks" (DYRK). Ühelt poolt see "kustutab" kaltsineuriini aktiivsuse, hoides seeläbi tsütoplasmas tuumafaktorit NFAT ja teiselt poolt pärsib see tuumategurit NFAT ise, takistades selle aktiveerumist teiste ensüümide poolt.
Selle hämmastava nähtuse dešifreerimine on pälvinud teadlaste tähelepanu. Charles A. Hoeffer, MD Baylori meditsiinikolledžist, Houston, Asim Dey, Texase ülikooli edela meditsiinikeskus ja Nende kolleegid märkisid 2007. aastal ajakirjas The Journal of Neuroscience avaldatud uuringus, et DYRK geen asub 21. kromosoomis Downi sündroomi kriitilise tsooni vahetus läheduses. Just pärast DYRK avastamist sai selgeks, miks Downi sündroomi korral täheldatakse lisaks vaimsetele häiretele ja luustiku kõrvalekalletele ka immuunhäireid.
Teadlased konstrueerisid Downi sündroomi hiire mudeli, keelates NFAT ja kaltsineuriini geenid. Nende kõige olulisemate rakuregulaatorite "väljalülitamine" tõi kaasa hiirte sünni, millel olid iseloomulikud muutused mitte ainult organismis tervikuna, vaid ka nende intelligentsuse tasemel. Teadlased testisid hiirte võimet orienteeruda labürintides ja leida basseinist ohutussaari.
Teadlased avastasid kahespetsiifilise kinaasi ja kaltsineuriin, mis on eriti oluline esiosa koore närvirakkude normaalseks arenguks, on hiirtega tehtud katsetes oma väärtust tõestanud. See avastus kinnitab ka areneva loote närvi- ja immuunsüsteemi embrüonaalse arengu ühist.
21. paari kolm kromosoomi. Illustratsioon: Riiklik inimgenoomi uurimisinstituut
Thomas E. Sussan, Annan Yang Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikoolist ja nende kolleegid töötasid vähi kasvu mehhanismide mõistmiseks ka Downi sündroomi hiiremudeliga. 2008. aasta jaanuaris avaldati nende uuringute tulemused ajakirjas Nature. Me räägime nn protektorgeenist Ars, mis tavaliselt kaitseb meid jämesoole adenomatoosse polüpoosi eest, kus jämesoole limaskestas kasvavad näärmelised polüübid. Arsi geenimutatsioon "eemaldab" kaitse, avades seeläbi tee nende rakkude regenereerimiseks ja kasvajate arenguks.
Teadlaste üllatus ei olnud piiratud, kui nad avastasid, et Downi sündroomiga hiirte ja mutantse Ars-geeniga hiirte hübriidides, kellel on eelsoodumus polüpoosile, täheldati soolekasvajaid oluliselt vähem - 44% - kui tervete hiirte ja hiirte ristamisel mutantse geeniga. Ars.
Tuunhiirtel oli nende 16. kromosoomist kolm koopiat, mis sisaldab 50% inimese 21. geenipaari homoloogidest. Erilist huvi pakkusid Downi sündroomiga hiired, kelle 16 paari genoomis on ainult 33 inimese homoloogi. Nende "33 kangelase" seas oli suurim aktiivsus Etsi geenil, mille kasvajavastane toime sõltus selle koopiate arvust. Selle lühend tähistab "[vähi] transformatsiooni varajast staadiumi". Tavaliselt on geen ka kasvaja kasvu pidurdav tegur, kuid pärast mutatsiooni hakkab geen vastupidi tuumori kasvu ergutama ja on pikka aega tuntud kui vähi "edendamise" geen. See avastati piimanäärmete kasvajate rakkudest hiirtel ja seejärel inimestel.
Nagu sageli juhtub, ei selgitanud uued avastused Downi sündroomi tekkimise pilti, vaid ajasid selle veelgi segadusse. Teadlased pole veel täpselt välja mõelnud, kuidas kognitiivsete, luustiku- ja immuunhaiguste vormis avaldunud sündroom oli äkki seotud vähi kasvuga. Tänapäeval on teada, et vähk areneb peamiselt vanusega suureneva immuunpuudulikkuse taustal, seetõttu nimetatakse seda haigust ka vanaduse haiguseks. 16-aastaselt suudab meie harknääre ehk harknääre reageerida sajale miljonile või enamale antigeenile. 60. eluaastaks vastab ta ainult kahele miljonile. Kuidas on see aga seotud neuronite surmaga, mis, nagu teate, ei jaga üldse (jaguneb vaid mõni tüvirakk), mis viib vaimse puude tekkimiseni.
Siiani on see meie bioloogia mõistatus, mis veelgi enam meelitab uudishimulikke meeli, sest selle lahendusega saab selgitada vähemalt neli probleemi - immuunsus, vähk, luustiku moodustumine ja närvirakkude elujõulisus. Jääb vaid oodata, kuni edasised sellesuunalised uuringud viivad Downi sündroomiga laste molekulaarteraapia loomiseni nende elu algusaastatel, mil aju on kõige võimekam muutusteks.
Igor Lalayants, 15.09.2008
