Kuna teadus soovitab surma edasi lükata.
Kui vananemist peetakse haiguseks, siis millised geenid sellega seostuvad, kas on pikaealisuse piir ja kui ohtlik on biohakkumine - intervjuus konkursi „Aasta avastus“ühe võitjaga Aleksander Tõškovskiga.
Detsembris korraldasid Indicator. Ru ja projekt “Olen teaduses” konkursi Vene teadlaste parimate teadustööde konkursile “Aasta avastus”. Ekspertide hääletustulemuste järgi oli konkursi noorte nominentide üks võitjaid Moskva Riikliku Ülikooli füüsikalise keemia teadusinstituudi vananemise süsteemibioloogia laboris vanemteadur. MV Lomonosov ja Harvardi meditsiinikool Alexander Tyshkovsky artikliga elu pikendamise molekulaarsetest mehhanismidest rakkude metabolismis. Rääkisime temaga tema kolleegidega tehtud avastuse olemusest - kuid mitte ainult.
Alexander, räägi meile oma uurimistööst. Niipalju kui ma aru saan, võtsite kasutusele elu pikendamise tuntud meetodid ja uurisite täpselt, kuidas molekulide tasandil need hiirte keha mõjutavad. Mida sa leidsid?
- Meie peamine ülesanne oli mõista, kas elu pikendamise meetoditel on mingid ühised mehhanismid. Praeguseks on loomade eluea pikendamiseks teada juba enam kui 20 erinevat viisi - need on mitmesugused dieedid (näiteks madala kalorsusega) ja ravimid (näiteks rapamütsiin) ning mõned geneetilised mõjud. Viimaste hulgas on üks kuulsamaid mutatsioon, mis põhjustab kasvuhormooni puudust. Selle tulemusel saadakse kääbushiired, kuid selleks on juba piisavalt, et nad elaksid tavalistest omadest poolteist korda kauem. Oma töös otsisime molekulaarseid mehhanisme, mis oleksid ühised kõikidele nendele meetoditele. Selleks paljastasime hiirtel erinevad mõjud ja mõõtsime mõne kuu pärast nende geeni aktiivsuse taset. Meid huvitas, kuidas on selle või selle elu pikendamise meetodi mõjul muutunud geenide töö. Selgusumbes 300 geeni aktiivsus muutub tegelikult sarnaselt, sõltumata kokkupuute tüübist. Lisaks on teada, et erinevad meetodid pikendavad elu erineval määral: dieet näiteks umbes 30%, kasvuhormooni vaegus - 50%, ravimid - vaid 10–20%. Leidsime, et mõnede geenide aktiivsus on seotud sellega, mil määral konkreetne kokkupuude pikendab looma eluiga. See tähendab, et mida aktiivsem geen, seda kauem keskmine hiir elab ja vastupidi. Selgub, et leitud biomarkerid võimaldavad hinnata mitte ainult seda, kas efekt on põhimõtteliselt efektiivne, vaid ka teha järelduse selle kohta, kui palju see eluiga pikendab.kasvuhormooni puudus - 50%, ravimid - ainult 10–20%. Leidsime, et mõnede geenide aktiivsus on seotud sellega, mil määral konkreetne kokkupuude pikendab looma eluiga. See tähendab, et mida aktiivsem geen, seda kauem keskmine hiir elab ja vastupidi. Selgub, et leitud biomarkerid võimaldavad hinnata mitte ainult seda, kas efekt on põhimõtteliselt efektiivne, vaid ka teha järelduse selle kohta, kui palju see eluiga pikendab.kasvuhormooni puudus - 50%, ravimid - ainult 10–20%. Leidsime, et mõnede geenide aktiivsus on seotud sellega, mil määral konkreetne kokkupuude pikendab looma eluiga. See tähendab, et mida aktiivsem geen, seda kauem keskmine hiir elab ja vastupidi. Selgub, et leitud biomarkerid võimaldavad hinnata mitte ainult seda, kas efekt on põhimõtteliselt efektiivne, vaid ka teha järelduse selle kohta, kui palju see eluiga pikendab.aga ka järelduse tegemiseks, kui palju see eluiga pikendab.aga ka järelduse tegemiseks, kui palju see eluiga pikendab.
Mis need geenid täpselt on?
- Selliseid geene on mitusada, kuid paljud neist on seotud samade rakuliste protsessidega. Näiteks on immuunvastusesse kaasatud paljud geenid, mille aktiivsus on vähenenud. Intuitiivselt tajutakse immuunvastust kasuliku mehhanismina, kuid tegelikult suureneb koos vanusega immuunsussüsteemi mõne elemendi aktiivsus ja krooniline põletik muutub üheks vanusega seotud haiguste tekke teguriks. Selle jaoks on teaduses isegi eraldi mõiste põletik, sõnadest "põletik" ("põletik") ja "vananemisest" (vananemisest). Seetõttu pole üllatav, et elu pikendavad ravimeetodid lülitavad selle protsessiga seotud geenid välja. Teisest küljest täheldasime oksüdatiivses fosforüülimises ja glükoosi metabolismis osalevate geenide aktiivsuse suurenemist, see tähendab raku energia vastuvõtmist. Seda näidati varemet vanusega väheneb energiavahetuse intensiivsus paljudel loomadel, sealhulgas inimestel. Elukestvad ravi aeglustavad seda protsessi.
Kuidas aitavad teie tulemused leida uusi võimalusi elu pikendamiseks?
Reklaamvideo:
- Uue elu pikendamise võimaluste otsimise lihtsustamine on meie töö peamine eesmärk. Täna, selleks et tõestada selle või teise mõju hiirte elueale, on vaja oodata selle efekti saanud loomade surma ja vaadata, kui kaua nad elavad, võrreldes tavaliste hiirtega. Ja nad elavad kuni neli aastat. See tähendab, et ühe ravimi efektiivsuse testimiseks peate kõiki neid aastaid toitma suurt rühma hiiri. See võtab palju aega ja rahalisi ressursse, kuna mõned ravimid on üsna kallid. Meie tulemused võimaldavad meil ennustada kokkupuute mõju kõigest kahe kuni kolme kuuga, niipea kui see mõjutab biomarkeri geenide aktiivsust kehas. Saame seda mõõta ja hinnata, kas oodatav eluiga pikeneb. See lähenemine võimaldab märkimisväärselt kiirendada ja vähendada uute mõjutuste otsimise kulusid. Praegu katsetame umbes kümmet meie ennustatud ravimit eakate hiirte eluea osas. Ma ei saa veel järeldusi teha, kuna eksperiment pole veel lõppenud, kuid juba selles etapis näeme märgatavaid tulemusi.
Miks teid üldse huvitab elu pikendamise teema?
- Ausalt, ma pole kunagi mõelnud, kuidas see juhtus. Ma arvan, et siin on kaks tegurit. Esiteks on mind väga huvitav bioinformaatika ja üldiselt matemaatiliste meetodite rakendamine bioloogias. Vananemine on protsess, milles osalevad kõik kehasüsteemid, pole ühtegi lülitit, mis selle käivitaks. Ja just vananemismehhanismide uurimisel on kõige optimaalsem kasutada süsteemset lähenemisviisi ja seega ka bioinformaatikat. Teiseks on minu arvates vananemine tänapäeval üks inimkonna peamisi probleeme. Kümnest surmajuhtumist Maal põhjustab iga seitsmes täpselt vanusega seotud haigused: südame-veresoonkonna haigused, vähid, II tüüpi diabeet, dementsus jne. Nii et see on terviseprobleem number üks ja uurides vananemist, töötame põhiliselt inimelude päästmise nimel.
Kas teie piirkonnas on nüüd väljakujunenud arvamus selle kohta, kuidas inimese eeldatav eluiga on piiratud? Arvatakse, et piir on juba saavutatud
- Sellele küsimusele pole veel täpset vastust. Ametlik rekord on nüüd 122 aastat ja seal on saja-aastaseid inimesi, kes on elanud üle 115 aasta. Ilmselt umbes 120 aastat on praegune piir, milleni inimene võib jõuda, arvestades praegust tervishoiusüsteemi, tervislikke eluviise ja nii edasi. Tõenäoliselt suudame loomade elu pikendavate ravimite ja geneetiliste manipulatsioonide abil suurendada inimeste keskmist eluiga. Kas me suudame sel viisil maksimumi suurendada, on keeruline küsimus. Meil on mõned teoreetilised uuringud, mis näitavad, et vähemalt kuni 150-aastane tundub, et töötab. Kas on võimalik elu veelgi pikendada, on lahtine küsimus. Muidugi, üle 200 aasta elavate imetajate, näiteks vaalade näited inspireerivad optimismi. Kuid kas mees saab elada 200 aastat?ilma vaalaks muutumata, jäädes samas inimeseks? Teisisõnu, kas me saame oma eluiga märkimisväärselt pikendada, muutmata oma keha struktuuri ja füsioloogia põhijooni? Praegu pole veel vastust.
Kas teie valdkonna teadlaste jõupingutused on suunatud vananemisele üldiselt kui probleemile, mille inimkond kunagi tulevikus lahendab, või üksikute vanusega seotud haiguste vastu, mille ravi on praegu vajalik?
- Mõlemat lähenemisviisi kasutatakse. Mõned rühmad keskenduvad konkreetsetele vanusega seotud haigustele, mõned neist on populaarsemad ja vähem populaarsed. Näiteks on vähivastase võitluse kõrval nüüd esiplaanil neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve uurimine. Selle vastu pole inimestel seni ühtegi tõestatud ravimit. Õige eluviisiga saame haiguse riski pisut vähendada, kuid kui see on juba tekkinud, ei tööta see selle arengu peatamiseks ega isegi aeglustamiseks. Seetõttu tehakse selle probleemi lahendamiseks suuri jõupingutusi.
Meie labori lähenemisviis on pisut erinev. Iga haiguse eraldi võitlemise asemel võite uurida nende ühiseid esinemismehhanisme ja tegutseda nende alusel. Neurodegeneratiivsetel haigustel, südame-veresoonkonna haigustel ja isegi vähil on tavalised algpõhjused - teatud kahjustuste kogunemine erinevates kehasüsteemides. Me näeme, et kõigi nende haiguste tekke oht suureneb väga sarnase dünaamikaga. Ja enamasti vähendame ühel või teisel viisil kahjustuste kuhjumist aeglustades enamiku vanusega seotud haiguste tekke riski. Meie töö on suunatud just sellise keeruka lahenduse leidmisele - tegelema algpõhjuste, mitte tagajärgedega.
See tähendab, et kui lõpuks rakendatakse inimestele ka sarnaseid mõjusid, mis pikendavad nüüd katseloomade elu, siis kas need aeglustavad kõigi nende haiguste arengut või muudavad need ümber?
- Tõenäoliselt aeglustab kahjustuste kuhjumist ja lükkab edasi selliste haiguste tekkimist - see on praeguseks kõige uuritud mõju.
Ja milline neist mõjudest on inimestele kõige lähemal?
- ravimid, kuna see on kõige lihtsam ravimeetod. Nende hulgas on lootustandvaid diabeedivastaseid ravimeid, näiteks akarboosi ja metformiini. Need on head eeskätt väheste kõrvaltoimetega. Lisaks on juba II tüüpi diabeediga patsientide uuringuid, mis näitasid, et metformiini võtnud patsiendid elasid keskmiselt isegi kauem kui diabeedita terved inimesed. Metformiinil on kasulik toime ka loomadele. See ei pikenda alati nende elu, kuid vähendab vähemalt vanusega seotud haiguste tekke riski. See on paljutõotav kandidaat ja eelmisel aastal kuulutati USA-s välja metformiini esimesed kliinilised uuringud vananemise, mitte diabeedi raviks. Need kestavad umbes kuus aastat ja neid peetakse üle kolme tuhande 50-aastase ja vanema inimese,mõõdetakse mitmesuguseid füsioloogilisi näitajaid. See on oluline pretsedent, sest esiteks on need kõigi aegade esimesed kliinilised uuringud vananemisvastase ravimi kohta inimestel. Ja teiseks, sellised testid lähendavad päeva, mil valitsuse seadusandjad tunnistavad vananemist haiguseks. Kuni see juhtub, ei saa ükski ravimifirma tervislikele inimestele vananemisvastast ravimit vabastada.
Milline olemasolevatest mõjudest näib inimestele lootustandvam?
- Kui räägime vananemisvastase võitluse peamistest suundumustest, siis tooksin välja kaks peamist lähenemisviisi. Esimene on vananemise aeglustamine, millest me juba rääkisime. Ja ravimid annavad siin hiirte järgi otsustades kahjuks kõige vähem efekti. Praegu on narkootikumide abil võimalik maksimaalselt pikendada eluiga 20%. Isegi madala kalorsusega dieet annab kuni 30%. Kõige tõhusam viis loomade vananemise aeglustamiseks on geneetiline manipuleerimine. Kuid on selge, et inimeste puhul on see kõige vähem rakendatav meetod, kuna genoomi redigeerimise tehnoloogiad on ettevalmistavas olekus ega ole veel kasutamiseks valmis, eriti kui tegemist on profülaktilise kasutamisega. Seega aitavad olemasolevad vananemisvastased tehnikad tõenäoliselt tervislikku pikaealisust suurendada.kuid ei anna tõsist hüpet eeldatava eluea jooksul.
Teine lähenemisviis ei ole kahjustuste kogunemise aeglustamine, vaid nende korrigeerimine, kui need on juba kogunenud. See on eriti aluseks Aubrey de Gray ja tema organisatsiooni SENS lähenemisele. Üks populaarsemaid alustavaid ettevõtteid selles valdkonnas on Unity, mis arendab senolüütikume, ravimeid, mille eesmärk on selektiivselt hävitada vananenud rakke. Tavaliselt rakud, mis ise hävitavad, kuid mõnikord seda ei juhtu, jäävad kudedesse, ehkki enam ei toimi. Lisaks vabastavad need rakud põletikulised tegurid, mis võivad esile kutsuda immuunvastuse ja kroonilise põletiku. Neid rakke nimetatakse vananevateks või vananenud rakkudeks. Ja on hüpotees, et oleks tore selliseid rakke eemaldada. Seda teevad senolüütikumid. Hiirtega tehtud katsetes pikendasid nad eluiga umbes 10-15%. Inimestel läbivad sellised ravimid ainult kliiniliste uuringute esimesed etapid ja tegelikust mõjust on veel vara rääkida. Kuid kui see töötab, on see ka üks võimalus.
Üldiselt seisneb meie eelis minu arvates selles, et vananemisvastases valdkonnas on palju tehnoloogiaid ja me ei vaja igaüks neist töötamiseks. Piisab, kui vähemalt vähesed on tõhusad, ja sellest juba piisab, et oma elu pisut pikendada. Ja selle aja jooksul võivad ilmneda uued, tõhusamad lähenemisviisid teraapiale.
Kuidas arvate biohakkeritest, kes lihtsalt ei taha oodata, kuni midagi on garanteeritud, ja proovivad ise ebapiisavalt tõestatud meetodeid? Kas siin on teadlaste vastutust?
- Peate mõistma, et enamik teaduslikke katseid ühe või teise ravimeetodi efektiivsuse kohta tehakse loomadega ja mitte alati ei toimi hiirtel see, mis töötab hiirtel. Teadlased on avastanud uusi võimalusi ja arstid uurivad nende rakendusi inimestes pärast kliiniliste uuringute lõppu. Seetõttu on teadlase kohustus hoiatada inimesi, et seda või teist lähenemisviisi pole seni inimese peal katsetatud. Ja nii palju kui ma tean, püüab enamik teadlasi seda teha. Ja kas selle või selle meetodi rakendamine või mitte, on igaühe individuaalne otsus, mille eest vastutab igaüks ise.
Tegelikult on paljud biohakkerites kasutatavad tehnikad klassikalised tuntud tervisliku eluviisi meetodid, mis on osutunud inimestele efektiivseks. Näiteks mõõduka treenimise ja madala kalorsusega dieedi korral pole midagi valesti, kui te ei lähe liiga kaugele: ärge ammendage keha nälga, ärge loobuge täielikult süsivesikutest jne. Muudel juhtudel, kui selle või selle lähenemise mõju inimesele pole tõestatud, on kõige olulisem hoolikalt kaaluda kõiki eeliseid ja riske. Näiteks on roheline tee loomkatsetes näidanud mõnda hea kaitsvat omadust. Eelkõige vähendas see neurodegeneratiivsete haiguste tekke riski ja oli seotud inimeste madala suremusega. Tal pole tõsiseid kõrvaltoimeid, nii et ma ei näe rohelise tee võtmisel midagi ohtlikku: võib-olla ei pikenda see teie elu,kuid ka sellest pole ilmset kahju. Ja kui tegemist on märgatavamate kõrvalmõjudega riskantsematega, siis tasub seda juba kaaluda. Enamikku loomade eluiga pikendavatest ravimitest müüakse täna aga ainult retsepti alusel, nii et mõnel juhul on valitsus teie jaoks juba mõelnud.
Mis ajendas teid teaduse populariseerimist alustama?
- Ma usun, et teadlaste üks peamisi ülesandeid on rääkida inimestele teadusuuringutest, ennekõike nende enda teadmistest. Sest kui teadlane seda ei tee, teeb keegi teine. Ja siis saab uuring omandada mitmesuguseid alusetuid tõlgendusi, järeldusi ja nii edasi. Vananemise piirkond on selles mõttes suurepärane näide, sest selles on alati olnud palju müüte, mida inimestele igavese nooruse purskkaevana ei pakutud. Seetõttu on eriti oluline rääkida reaalsetest uuringutest, sellest, millel on tõendusmaterjal. Jah, ja ma ise olen alati huvitatud esinemisest inimeste ees, nii et populaarteaduslikud kõned on minu jaoks suurepärane võimalus ühendada äri naudinguga.
Kas loengud ja filmimine võtavad palju aega?
- Rohkem ja rohkem. Ühelt poolt on see suurepärane, teisest küljest on seda üha keerulisem ühendada teadusega. Selles mõttes loengutega on see lihtsam, kuna neid ei pea iga kord ümber kirjutama, piisab, kui täiendada neid uute uurimistöödega ilma põhisisu muutmata. Video on raskem, kuna iga video vajab uut materjali. Kuid nüüd meie meeskond laieneb, uusi inimesi tuleb juurde ja ma loodan, et see aitab meil huvitavamat tööd teha.
Meie konkursi nimi oli "Aasta avastus" ja see, millised teie valdkonna hiljutistest avastustest üllatasid teid kõige rohkem, tundusid uudistena ulmemaailmast?
„Mind tabas eelmisel aastal uuring, kus teadlastel õnnestus esimest korda 3D-kujuliselt printida terve inimese süda patsiendi enda rakkudest. See oli tõsi küll, küüliku suurus, kuid anatoomiliselt kordas see täielikult inimest. See teema on meie laborist kaugel, sellest hoolimata inspireeris see mind. Rakud, mis said printeri "tindiks", saadi inimese rasvkoest, muundati indutseeritud pluripotentseteks tüvirakkudeks ja seejärel lihaskoe ja veresoonte seinte rakkudeks. Isegi 15 aastat tagasi oli võimatu ette kujutada tervete elundite trükkimist ja lähitulevikus võib see olla siirdamise jaoks väga oluline - see võimaldab siirdamist teha väga kiiresti, mitte oodata sobivat doonororganit ja vältida probleeme immuunvastusega.
Kuidas saate hinnata oma valdkonna teadusuuringute taset Venemaal võrreldes maailma juhtivate meeskondadega? Kus on Vene teadlased tugevad ja kus nad on maha jäänud?
- Meil on väga hea bioinformaatika kool. Moskva Riikliku Ülikooli bioinseneriteaduse ja bioinformaatika teaduskond, mille ma lõpetasin, valmistab ette selle valdkonna spetsialiste ja tõeliselt tugevaid. Mulle tundub, et Venemaa on selles valdkonnas üks juhtivaid riike. Eksperimentaalbioloogias on raskusi ja neid seostatakse peamiselt loomkatsete kõrge hinnaga. Vananemise valdkonnas vajavad nad eriti suuri ressursse. Nagu me arutasime, nõuab hiirtel eluea pikendamise ravimi testimine seda iga päev umbes nelja aasta jooksul. Ja ravimid on kallid ning hiirte rühmad peaksid olema üsna suured: kümneid loomi nii kontroll- kui katserühmas. Ameerika Ühendriikides on selliste eksperimentide jaoks eraldi riiklik programm, mida sponsoreerib tervishoiuministeerium,kuna ükski labor ei saa seda endale lubada. Nii et loomkatsete osas kaotame, kuid meie tugev külg on matemaatikas ja arvutiteaduses. Seetõttu on väga oluline jätkata selliste spetsialistide koolituse ja töö toetamist. Üldiselt pole tänapäeval teadusel territoriaalseid piire. Nii et me võtame kõik võitluses vananemise vastu ühist eesmärki.
Autor: Ekaterina Erokhina
