Iga 700 lapse kohta maailmas sünnib üks Downi sündroomiga. Kaasaegsed diagnostikameetodid suudavad embrüos tuvastada kurikuulsat lisakromosoomi otseses mõttes. Kuid paljud eelistavad mitte midagi teada ja mõned, isegi sellist diagnoosi kuulnud, otsustavad sünnitada.
Rahvusvahelist Downi sündroomi päeva tähistatakse kaheksandat aastat järjest kolmanda kuu kahekümne esimesel. Kuupäev ei ole juhuslik: just 21. märtsil seostati neid 21. kromosoomi - maailmas kõige levinuma geneetilise patoloogia - kolme eksemplariga. Sündroom on hämmastav ja salapärane: maailmas on viimase sajandi jooksul sündinud keskmiselt sama palju peaaegu identseid lapsi, kellel on samad füüsilised ja vaimsed kõrvalekalded. Lisakromosoomi ilmumine lootel ei sõltu rassist, vanemate elukohast, nende elustiilist ja tervislikust seisundist.
Seda sündroomi kirjeldas esmakordselt inglise arst Langdon Down (1828-1896). 1866. aastal kirjeldas ta oma töös "Vaatlused vaimse alaarenguga inimeste etnilise klassifikatsiooni kohta" vaimse puudega inimeste morfoloogilisi omadusi. Selline laps erineb väliselt teistest lastest: tal on kaldus silmakuju, väike pea, lame nägu, ebaregulaarne hammustus, lühikesed käed ja jalad. Tal on häiritud liikumiste koordineerimine ja lihastoonus.
Lisaks väliste tunnuste üksikasjalikule loetelule märkis dr Down ka seda, et lastel on sageli südame- ja endokriinsüsteemi defekte ning puuetega lapsed on õpitavad. Down tõi välja artikulatsioonivõimlemise tähtsuse nende kõne arengus, samuti laste jäljendamissoovile, mis võib aidata kaasa nende õppimisele. Langdon Down tegi õigesti kindlaks, et see sündroom on kaasasündinud, kuid seostas seda ekslikult vanemate tuberkuloosiga. 1887. aastal avaldas Down täieliku monograafia "Vaimuhaigus lastel ja noorukitel". Hiljem nimetati vaimse alaarengu sündroom dr Downi järgi.
Langdon Down uskus ekslikult, et lapse vaimne puue on seotud vanemate tuberkuloosiga. Täna on teada, et Downi sündroomiga lapse saamise oht sõltub ema vanusest. Aastate jooksul suureneb geneetiliste vigade arv ja suureneb risk haige lapse saamiseks. Alla 25-aastaste naiste puhul on haige lapse saamise tõenäosus 1/1400, kuni 30 - 1/1000, 35-aastaselt suureneb risk 1/350-ni, 42-aastaselt - kuni 1/60 ja 49-aastaselt - kuni 1 / 12. Kummalisel kombel on oluline ka ema vanaema vanus. Mida vanem oli vanaema, kui ta oma tütre sünnitas, seda suurem on tõenäosus, et ta sünnitab Downi sündroomiga lapselapse või lapselapse.
Langdon Down tõi ka hämmastava näite ühest oma patsiendist, kellel oli mongoloidse näo ja muude iseloomulike luuhäiretega siiski hämmastav mälestus, lugedes arstile tohutuid lõike kuulsa Suurbritannia ajaloolase Edward Gibboni (1737–1794) põhitööst „Päikeseloojang ja Rooma impeeriumi langemine”. Täna tooksime selle näitega välja, et erinevalt Alzheimeri tõvest ei puuduta Downi sündroomi patoloogia merihobu vöötohakat ega hipokampust, mis paiknevad sügaval aju ajutagarates ja on limbilise süsteemi põhistruktuur. Inimeste hipokampuse kahjustamine kahjustab mälu kahjustuse hetkele lähedal olevate sündmuste, meeldejätmise, uue teabe töötlemise ja ruumiliste signaalide erinevuse vahel.
Reklaamvideo:
Lisakromosoom
Ligi sajand pärast sündroomi kirjeldamist ei suutnud teadlased ikkagi inimese kromosoomide arvu kokku lugeda. Lõpuks see ka tehti ning mõõnade probleemiga tegelevad arstid leidsid oma üllatuseks, et aju ja näo luustiku patoloogia on põhjustatud nn trisoomiast ehk 21. paari kolme kromosoomi olemasolust. Haiguse põhjuseks on sugurakkude (munarakud ja spermatosoidid) moodustumise ajal kromosoomide lahknevuse protsessi rikkumine, mille tagajärjel laps saab emalt (90% juhtudest) või isalt (10% juhtudest) täiendava 21. kromosoomi.
Hiljem selgus, et Downi sündroom võib esineda ka normaalse arvu 21. paari kromosoomide, st kahe olemasolul. Kuid samal ajal tekib ühe kromosoomi sektsiooni dubleerimine või kahekordistamine, mille tagajärjel ilmneb määramatu arvu tundmatute geenidega kromosoomi ebanormaalne fragment. Alles pärast inimgenoomi dekodeerimisega seotud tööde lõppu hakkas see järk-järgult selginema.
Miks Downi sündroomiga inimesed sageli haigestuvad
Peamine läbimurre haiguse geneetilise olemuse mõistmisel oli seotud tundmatu valgu avastamisega. Sellel olid väljendunud ensümaatilised omadused, mis avastati immuunsüsteemi rakkude (T-lümfotsüütide) arengu geneetilise tausta uurimisel pärast nende aktiveerimist erinevate antigeenide abil. T-lümfotsüütide hulka kuuluvad eelkõige "abistajad", mis aitavad vallandada immuunvastuse.
Aktiveeritud lümfotsüütides suureneb nn tuumafaktori NFAT kontsentratsioon, mis läheb tsütoplasmast rakutuuma ja “lülitab sisse” immuunkaitse geenid. Üks neist geenidest on DNA tükk, mis kodeerib valgukanalit, mille kaudu kaltsiumiioonid tsütoplasmasse liiguvad. Kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemine aktiveeritud T-lümfotsüütides käivitab nende arengu ja jagunemise, seega ka immuunprotsessi ise.
Downi sündroom on seotud 21. kromosoomipaari geneetiliste kõrvalekalletega. Selles mängib olulist rolli hiljuti uuritud DYRK ensüüm, mille geen asub "Downi sündroomi kriitilise tsooni" vahetus läheduses.
RNA interferentsimeetod, mis hõlmab väikeste RNA molekulide "sekkumist", mis spetsiifiliste ensüümide abil hävitab pikad messenger RNA molekulid, mis kannavad tuumast tsütoplasmasse geneetilisi "käsklusi", võimaldas mõned geenid "välja lülitada" ja kogu protsessi üksikasjalikult uurida.
Siis avastati tundmatu valk - topeltfunktsiooniga ensüümkinaas ja seda nimetati "kahespetsiifiliseks kinaasiks" (DYRK). Ühelt poolt see "kustutab" kaltsineuriini aktiivsuse, hoides seeläbi tsütoplasmas tuumafaktorit NFAT ja teiselt poolt pärsib see tuumategurit NFAT ise, takistades selle aktiveerumist teiste ensüümide poolt.
Selle hämmastava nähtuse dešifreerimine on pälvinud teadlaste tähelepanu. Charles A. Hoeffer, MD Baylori meditsiinikolledžist, Houston, Asim Dey, Texase ülikooli edela meditsiinikeskus ja nende kolleegid märkisid 2007. aastal ajakirjas The Journal of Neuroscience avaldatud uuringus, et DYRK geen asub 21. kromosoomis Downi sündroomi kriitilise tsooni vahetus läheduses. Just pärast DYRK avastamist sai selgeks, miks Downi sündroomi korral täheldatakse lisaks vaimsetele häiretele ja skeleti anomaaliatele ka immuunhäireid.
Teadlased konstrueerisid Downi sündroomi hiire mudeli, keelates NFAT ja kaltsineuriini geenid. Nende kõige olulisemate rakuregulaatorite "väljalülitamine" tõi kaasa hiirte sünni, millel olid iseloomulikud muutused mitte ainult organismis tervikuna, vaid ka nende intelligentsuse tasemel. Teadlased testisid hiirte võimet orienteeruda labürintides ja leida basseinist ohutussaari.
Teadlased avastasid kahespetsiifilise kinaasi ja kaltsineuriin, mis on eriti oluline esiosa koore närvirakkude normaalseks arenguks, on hiirtega tehtud katsetes oma väärtust tõestanud. See avastus kinnitab ka areneva loote närvisüsteemi ja immuunsuse embrüo arengu ühist.
Kas Downi sündroom blokeerib vähki?
Thomas E. Sussan, Annan Yang Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikoolist ja nende kolleegid tegid vähi kasvu mehhanismide mõistmiseks koostööd ka Downi sündroomi hiiremudeliga. 2008. aasta jaanuaris avaldati nende uuringute tulemused ajakirjas Nature. Me räägime nn protektorgeenist Ars, mis tavaliselt kaitseb meid jämesoole adenomatoosse polüpoosi eest, kus jämesoole limaskestas kasvavad näärmelised polüübid. Arsi geenimutatsioon "eemaldab" kaitse, avades seeläbi tee nende rakkude taastootmiseks ja kasvajate arenguks.
Teadlaste üllatus ei olnud piiratud, kui nad avastasid, et Downi sündroomiga hiirte ja mutantse Ars-geeniga hiirte hübriidides, mis on altid polüpoosile, täheldati soolekasvajaid 44% vähem kui tervete hiirte ja mutantse Ars-geeni ristamisel.
Tuunhiirtel oli nende 16. kromosoomist kolm koopiat, mis sisaldab 50% inimese 21. geenipaari homoloogidest. Erilist huvi pakkusid Downi sündroomiga hiired, kelle 16 paari genoomis on ainult 33 inimese homoloogi. Etsi geenil oli nende “33 kangelase” seas suurim aktiivsus, mille kasvajavastane toime sõltus selle koopiate arvust.
Selle lühend tähistab "[vähi] transformatsiooni varajast staadiumi". Tavaliselt on geen ka kasvaja kasvu pidurdav tegur, kuid pärast mutatsiooni hakkab geen vastupidi tuumori kasvu ergutama ja on pikka aega tuntud kui vähi "edendamise" geen. See avastati hiirte rinnakasvajate rakkudes ja seejärel inimestel.
Nagu sageli juhtub, ei selgitanud uued avastused Downi sündroomi tekkimise pilti, vaid ajasid selle veelgi segadusse. Teadlased ei ole veel välja selgitanud, kuidas täpselt kognitiivsete, luustiku- ja immuunhaiguste vormis avalduv sündroom äkki vähi kasvuga seotud oli. Tänapäeval on teada, et vähk areneb peamiselt vanusega suureneva immuunpuudulikkuse taustal, seetõttu nimetatakse seda haigust ka vanaduse haiguseks.
16-aastaselt suudab meie harknääre ehk harknääre reageerida sajale miljonile või enamale antigeenile. 60. eluaastaks vastab ta ainult kahele miljonile. Kuid kuidas on see seotud neuronite surmaga, mis, nagu teate, ei jaga üldse (jaguneb vaid mõni tüvirakk), mis viib vaimse puude tekkimiseni.
Seega avab Downi sündroomi edasine uurimine väljavaateid olulistele avastustele, mis võivad valgustada paljusid erinevaid probleeme: immuunsust, vähki, luustiku moodustumist ja närvirakkude elujõulisust. Järelikult on arstide ja bioloogide töö tee Downi sündroomiga laste molekulaarse ravi võimaluse realiseerimiseks juba varases eas, kui aju on kõige võimekam muutusteks.
