COVID-19 on beebiviirus. See koosneb ainult 29 valgust. Sellele vaatamata on koroonaviirus tapnud juba 80 000 inimest ja pannud kogu maailma nalja. Lisaks on väga vähe nõrku külgi, mida saaks ära kasutada. Atlantic kirjutab sellest, mida teadlased on juba viiruse kohta teada saanud ja kuidas nad kavatsevad uue haigusega võidelda.
Kakskümmend üheksa. See on maksimaalne valkude kogus uue koroonaviiruse arsenalis, et rünnata inimese rakke. See tähendab, et 29 valku versus kümneid tuhandeid valke, mis moodustavad palju keerukama ja peenelt organiseeritud inimkeha. 29 valku, mis on haaranud piisavalt rakke piisavalt organismides, et tappa üle 80 000 inimese ja panna maailma ootele.
Kui osutub võimalikuks COVID-19 peatamine (vaktsiini, ravi, ravimi abil), tehakse see selliste valkude blokeerimise teel, et need ei saaks inimese rakulist mehhanismi haarata, alla suruda ega sellest mööda minna. Koronaviirus oma haledate 29 valguga võib tunduda primitiivne väike asi, kuid just see muudab selle võitluse nii raskeks. Tal on väga vähe nõrku külgi, mida ära kasutada. Võrdluseks - bakterid võivad sisaldada sadu valke.
Teadlased püüavad leida COVID-19 haigust põhjustava koronaviiruse SARS-CoV-2 haavatavusi, kuna leiti, et see põhjustas jaanuaris Hiinas Wuhanis müstilisi kopsupõletiku juhtumeid. Kolme lühikese kuuga suutsid laboratooriumid kogu maailmas sihtida üksikuid valke, arvutades ja joonistades osa nende struktuuridest aatomi järgi aatomite kaupa rekordkiirusel. Teised teadlased uurivad taastatud inimeste molekulaarraamatukogusid ja verd, otsides aineid, mis suudavad neid viirusvalke kindlalt siduda ja alla suruda. Nüüd testitakse enam kui 100 heaks kiidetud ja eksperimentaalse ravimi kasutamist COVID-19 suhtes. Märtsi keskel süstiti esimesele vabatahtlikule Moderna ettevõtte eksperimentaalne vaktsiin.
Ja mõned teadlased katsetavad, kuidas need 29 valku mõjutavad inimese raku erinevaid osi. Uurimistöö eesmärk on leida ravimeid, mis ründavad peremeest, kuid mitte viirust. See näib viirusega võitlemisest olevat kaugel, kuid sellised otsingud võimaldavad teil jälgida viiruse replikatsioonitsüklit. Erinevalt bakteritest ei saa viirused ise kopeerida. "Viirus kasutab kandjamehhanisme," ütleb mikrobioloog Adolfo García-Sastre Icahni meditsiinikoolist Mount Sinai meditsiinikeskuses. Nad petavad peremeesrakke oma viiruse genoomi kopeerimisel ja viirusvalkude valmistamisel.
Üks idee on peatada selline töö, mis algas viiruse soovil, häirimata raku normaalset funktsioneerimist. Vaevalt on võimalik analoogiat antibiootikumi abil võidelda SARS-CoV-2 vastu, mis tapab valimatult võõrad bakterirakud. "Ma arvan, et see sarnaneb rohkem vähiraviga," rääkis mulle San Francisco California ülikooli farmakoloog Kevan Shokat. Teisisõnu, võime rääkida loodusesse läinud inimrakkude valikulisest hävitamisest. See võimaldab täiendavate eesmärkidega toime tulla, kuid see tekitab ka probleemi. Ravimil on palju lihtsam öelda erinevust inimese ja bakteri vahel, kui inimese ja viirusliku rünnaku all olnud inimese vahel.
Seega muutuvad viirusevastased ravimid harva "imeravimiks", mida antibiootikumid on ette nähtud bakterite vastu võitlemiseks. Näiteks ravim Tamiflu võib vähendada SARSi kestust päeva või kahe võrra, kuid see ei suuda haigust täielikult ravida. HIV- ja C-hepatiidi ravimid tuleb segada kahe või kolme teise ravimiga, kuna viirus võib kiiresti muteeruda ja muutuda resistentseks. Hea uudis SARS-CoV-2 kohta on see, et see ei muteeru viirusstandardite järgi väga kiiresti. Haiguse käigus saate raviks valida muid sihtmärke.
Reklaamvideo:
Vältige viiruse sisenemist rakku
Alustame sellest, kus viirus ilmub. Viirus pääseb peremeesrakku. SARS-CoV-2 on kaetud pulgakommitaoliste valkude nahkadega. Nende lülisammaste näpunäited võivad seonduda ACE2 retseptoriga, mis on mõne inimese rakus. Nende teravate valkude tõttu said rühma koronaviirused, sealhulgas SARS-CoV-2, MERS-CoV (Lähis-Ida respiratoorse sündroomi koronaviirus) ja SARS (SARS-viirus) oma nime - loovad nad ju omamoodi võra. Need kolm koroonaviirust on oma teravikvalkude tõttu nii sarnased, et teadlased kasutavad MAR-i ja SARS-i raviks strateegiat SARS-CoV-2 vastu võitlemiseks. Moderna vaktsiini kliinilised uuringud suutsid nii kiiresti alata, kuna need põhinevad MERS-valgu varasematel uuringutel.
Samuti on antikeharavi keskmes teravikvalk. Selliseid ravimeetodeid saab välja töötada kiiremini kui uut pille, sest sel juhul on tegemist inimese immuunsussüsteemi tugevusega. Immuunsüsteem sunnib valguühendit, mida nimetatakse antikehadeks, neutraliseerima võõrvalke, näiteks neid, mida kannab viirus. Mõned Ameerika haiglad proovivad vereülekannet patsientidel, kellel on antikehade rikas plasma, nendelt, kellel on edukalt sõlmitud leping COVID-19. Tänapäeval testivad uurimisrühmad ja biotehnoloogiaettevõtted ka taastatud inimeste plasma, et teha kindlaks antikehad, mida saab tehasetes suures koguses toota. Spike-valk on antikehade jaoks täiesti loogiline sihtmärk, kuna väljaspool viirust on seda palju. Jällegi on siin kasu SARS-CoV-2 ja SARSi sarnasustest."See on SARS-iga nii sarnane, et saime edumaa ja tegime edumaa," ütleb programmi juht Amy Jenkins kaitseministeeriumi täiustatud uurimisprojektide agentuurist, mis rahastab nelja erinevat meeskonda, kes töötavad antikehade ravimisel. COVID-19 raviks.
Kuid SARS-CoV-2 viirusest ei piisa ainult selle teravikvalgu kinnitamiseks retseptori külge, et rakku siseneda. Tegelikult on selg passiivne, kuni see lõheneb kaheks. Viirus kasutab teist inimese ensüümi, näiteks furiini või TMPRSS2 (dissonantsne nimi), mis aktiveerib tahtmatult naelu valgu. Mõned eksperimentaalsed ravimid on loodud selleks, et vältida nende ensüümide tahtmatut viiruse tööd. Üks võimalik malaariaravimi hüdroksüklorokiini hüpeerimise mehhanism, millele Trump fikseerub, on just okkade aktiivsuse pärssimine.
Kui teravikvalk on aktiveeritud, sulandub SARS-CoV-2 peremeesraku membraaniga. Ta süstib oma genoomi ja pääseb sisse.
Segada viiruse paljunemist
Inimese raku jaoks näib SARS-CoV-2 alasti genoom olevat konkreetset tüüpi RNA - molekul, mis tavaliselt annab juhiseid uute valkude valmistamiseks. Seetõttu hakkab inimese rakk, olles nagu sõdur, kes sai uue tellimuse, kuulekalt tootma uusi viirusvalke ja ilmnevad uued viirused.
Replikatsioon on keeruline protsess, mida viirusevastased ravimid võivad mõjutada. "Valgusse on kaasatud palju, palju … ja tekkimas on palju potentsiaalseid sihtmärke," ütleb viroloog Melanie Ott, kes töötab Gladstone Researchis ja San Francisco California ülikoolis. Näiteks mõjutab eksperimentaalne viirusevastane ravim Remdesivir, mille kliiniline uuring on sobiv COVID-19 raviks, viirusevalku, mis kopeerib RNA-d, ja siis on genoomi kopeerimise protsess häiritud. Ühes pika ahelaga ühendatud viirusvalkude vabastamiseks on vaja teisi viiruse proteaasi valke, et need saaksid eralduda ja aidata viirusel ise paljuneda. Ja mõned valgud aitavad muuta inimese raku sisemist voodrit,luues seal mullid, mis muutuvad väikesteks viirusevabrikuteks. "Replikatsioonimehhanism istub ümbrikul ja hakkab siis ootamatult tootma tonni viiruse RNA-d, tehes seda ikka ja jälle," rääkis Marylandi ülikooli meditsiinikooli viroloog Matthew Frieman mulle.
Lisaks valkudele, mis aitavad viirusel ennast replitseerida, ja koronaviiruse välimisest kapslist koosnevatele teravikuvalkudele on SARS-CoV-2 komplekt väga salapäraseid "lisavalke", mis on selle viiruse jaoks ainulaadsed ja ainulaadsed. Freeman ütles, et kui me mõistame, milleks need lisavalgud mõeldud on, saavad teadlased avastada muid viise, kuidas SARS-CoV-2 inimese rakkudega suhestub. Võimalik, et lisavalgud aitavad viirusel inimese raku loomulikust viirusevastasest kaitsest kuidagi mööda minna. Sel juhul on see veel üks potentsiaalne sihtmärk ravimile. "Kui te selle protsessi katkestate," ütles Freeman, "saate aidata rakul viirust alla suruda."
Nii et immuunsüsteem ei vea
Tõenäoliselt on viirusevastased ravimid kõige tõhusamad nakkuse varases staadiumis, kui viirus on nakatanud vähe rakke ja teinud ise paar koopiat. “Kui viirusevastaseid ravimeid antakse liiga hilja, on oht, et selleks ajaks on immuunkomponent juba katki,” ütleb Ott. COVID-19 erijuhtumi korral kogevad patsiendid, kes haigestuvad raskelt ja kannatavad paratamatult nn tsütokiini tormi, kui haigus kutsub esile vägivaldse ja kontrollimatu immuunvastuse. See on ebaloomulik, kuid tsütokiini torm võib kopse veelgi mõjutada, mõnikord väga tõsiselt, kuna see põhjustab vedeliku kogunemist kudedesse. Sellest räägib St. Jude'i lasteuuringute haigla immunoloog Stephen Gottschalk. SeegaTeine võimalus COVID-19 vastu võidelda on suunatud immuunvastuse, mitte viiruse enda vastu.
Tsütokiini torm ei toimu ainult COVID-19 ja teiste nakkushaiguste ajal. See on võimalik pärilike haiguste, autoimmuunhaiguste ja luuüdi siirdamisega patsientide puhul. Need ravimid, mis selliste patsientide immuunsussüsteemi rahustavad, suunatakse nüüd kliiniliste uuringute kaudu võitlusesse COVID-19-ga. Alabama ülikooli reumatoloog Randy Cron kavatseb läbi viia väikesed uuringud immunosupressandi Anakinraga, mida praegu kasutatakse reumatoidartriidi raviks. Samuti uuendatakse artriidi ja luuüdi raviks välja töötatud teisi kaubanduslikult saadavaid ravimeid, nagu näiteks totsilizumab ja ruksolitiniib. Viirusliku infektsiooni vastu võitlemine immuunsussüsteemi allasurumisega on üsna problemaatiline,sest patsient peab samal ajal viirusest vabanema.
Veelgi enam, väidab Crohn, et COVID-19 haiguse statistika näitab, et selle haiguse ajal esinev tsütokiini torm on ainulaadne, isegi kui võrrelda teiste hingamisteede infektsioonidega, näiteks gripp. “See algab kopsudes väga kiiresti,” ütleb Krohn. Kuid samal ajal mõjutab see vähem teisi elundeid. Sellise tsütokiini tormi biomarkerid ei ole nii kohutavalt kõrged kui tavaliselt, kuigi kopsud on tõsiselt kahjustatud. Lõppude lõpuks on COVID-19 ja seda haigust põhjustav viirus teadusele teadmata.
Esialgsed uuringud COVID-19 ravimite loomiseks on keskendunud olemasolevate ravimite ümberpaigutamisele, sest nii saab haiglavoodis olev patsient midagi kiiremini kätte. Arstid teavad juba nende kõrvaltoimeid ja ettevõtted teavad, kuidas neid toota. Kuid need ümberpaigutatud ravimid pole tõenäoliselt COVID-19 imerohi, välja arvatud juhul, kui teadlastel on uskumatult vedanud. Need ravimid võivad aga aidata haiguse kerge vormiga patsiendil, takistades tal raskekujuliseks muutumist. See vabastab ühe ventilaatori. "Aja jooksul saavutame kindlasti suurt edu, kuid praegu on meil vaja midagi alustada," ütleb Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
