Intervjuu bioloogi Vadim Gladõševaga vananemise põhjustest ja elu pikendamise väljavaadetest
NN-is avati vananemise süsteemibioloogia labor. Belozerski Moskva Riiklik Ülikool 2017. aastal, mida rahastab Vene Föderatsiooni valitsuse toetus. Seda juhib Moskva Riikliku Ülikooli vilistlane, Harvardi Meditsiinikooli professor Vadim Gladõšev. "Pööning" küsis temalt, miks me vananeme, mida sellega teha ja mida teevad tema kolleegid Venemaal ja USA-s.
Vananemist on üsna vähe. Vaatame seda protsessi kõigepealt väikesel, rakulisel tasemel. Kuidas te määratleksite vana lahtri?
- Minu arvates on vananemine kahjulike muutuste kuhjumine vanusega. See ei ole ainult molekulaarne kahjustus, muutused võivad olla erinevad: võib olla, et mõni komponent on liiga suur või ebapiisav, võib esineda raku tasakaalustamatus või mõni muu. Näiteks valgukompleksi koostises on ühte valku rohkem kui vaja ja teisele ei piisa. Need muutused kuhjuvad koos vanusega. See kehtib nii raku kui ka organismi kohta, kuna enamus üherakulisi organisme vananevad nagu ka mitmerakulised organismid, pole palju vahet. Kuid mitmerakulises organismis on see keerulisem, sest erinevad elundid ja elundite erinevad rakud vananevad selles ning nad mingil viisil interakteeruvad üksteisega. Erinevad elundid võivad vananeda erineva kiirusega, erinevad rakud võivad vananeda erineva kiirusega ja need kõik mõjutavad üksteist.
Kas on mingi piir, mille abil saate vana puuri vanast eristada?
Ei, see on nii pidev protsess. Vananemine algab tegelikult viljastumisest. Muna viljastati, tekkis uus organism ja hakkas kohe vananema. Embrüote suremus on lihtsalt kõrge, seega pole kahjustused kõige muu taustal veel nähtavad. Tegelikult ilmneb see inimeste puhul alles üheksa aasta pärast, kui suremus hakkab vanusega tõusma.
Kas saate välja tuua vananemise peamise põhjuse?
- See ongi probleem. Pole selge, kuidas teha katset, mis kajastaks kogu süsteemi üleminekut vanasse olekusse ja mitte mõnda selle osa. Tavaliselt võtavad nad osa, näiteks ühe geeni või organelle, ja vaatavad neid, püüdes vananemisest aru saada. Kuid see ei saa täielikult kajastada kogu organismi vananemispilti.
Reklaamvideo:
Nii et me ei saa võtta ühtegi tegurit ja nimetada seda põhjuseks?
- Vananemisel pole peamist põhjust. See ei saa põhimõtteliselt eksisteerida. Kujutage ette järgmist olukorda: mõni tegur on muutunud piiravaks. Siin see on - peamine vananemise põhjus, sest selle tõttu kõik vananeb. Seejärel võib oodata loodusliku valiku nõrgenemist kõigi teiste komponentide osas. Ütleme nii, et on veel mõni valk, mis toimib väga hästi, see ei lagune ja toimib kogu elu. Ja temas tekkis mutatsioon, ta muutus selle tõttu pisut hullemaks. Kuid see ei oma tähtsust, seda ei kaota valimine, sest veel üks vananemise põhjus on endiselt piiratud. Siis tekkis mutatsioon teises geenis, kolmandas … Kõik järk-järgult süveneb ja halveneb, kuni see sünkroniseeritakse faktoriga, mis oli meie alguse peamine tegur. Selle tulemusel mõjutavad vananemist jällegi paljud tegurid koos ja ühte peamist ei ole. Kuid sünkroonimine ei ole täiuslik,ja see avaldub erinevates liikides erinevalt. Hiired, eriti laboratoorsed, surevad sageli teatud tüüpi vähist ja inimesed surevad südamehaigustesse. See juhtub seetõttu, et väljasuremisprotsesside sünkroniseerimine pole absoluutne, vanusega seotud haiguste suhtes on erinev eelsoodumus.
Kui üheselt on seotud rakkude vananemine ja organismi vananemine? Oletame, et meil on alasti mutirott, kes praktiliselt ei vanane. Samal ajal kirjutasite hiljuti, et selles leiti mõned vananemise mehhanismid. Kas see tähendab, et üksikud rakud vananevad, kuid mutirott ise seda ei tee?
Ei, see pole täiesti tõsi. Arvan, et ka kaevaja vananeb. Ta lihtsalt elab väga pikka aega. Ja kuna kõik meie kahjustused kuhjuvad koos, on raske leida algpõhjust. Kuid mõnikord saate manipuleerida mingi võrdlusvalguga, mis mõjutab paljusid teisi protsesse. Ütleme nii, et eemaldasime selle - kõik on muutunud, keha on muutunud teistsuguseks ja vananeb nüüd pisut teistmoodi ning võib vananeda kauem. Nii on ekskavaatoriga: see vananeb kauem ja vanuneb nii kaua, et seda protsessi on väga raske märgata.
Kuid kas üksikud vananemisrakud tema kehas ikkagi kogunevad?
- Muidugi. Näiteks on sellel neuronid. Need moodustuvad embrüonaalse arengu ajal. Siis neid ei vahetata, need on taastumatud rakud. Mõnikord juhtub neis midagi, näiteks on toimunud mutatsioon või mõni muu tõrge - neuron on surnud ja seda ei saa kuidagi asendada. Mõni aeg on möödas - üks neuron sureb, teine, kolmas. Selgub, et keha ei saa muud kui vananeda. See kehtib kõigi imetajate kohta.
Vladimir Skulachev ja kaasautorid tõstatasid oletuse, et mutirott on neoteeniline hiir (see tähendab, mille puhul areng on oluliselt aeglustunud, seetõttu hakkavad isendid paljunema juba lapsepõlves - autori märkus) ja mees on neogeenne ahv. Seetõttu vananeb mutirott aeglasemalt kui hiir ja meie - aeglasemalt kui ahvid. Kas meil on oma mehhanisme, mis võimaldavad meil vananeda aeglasemalt?
- See on huvitav küsimus. Meil on Moskva laboris sellel teemal projekt. Proovime lihtsalt evolutsiooniprotsesside tasemel avastada inimese ja mutiroti vahel mõned ühised jooned, võrreldes nende lähimate sugulastega, mis pole neootilised. Lennult nende protsesside eest vastutavaid geene ei leita, kuid otsime endiselt.
Kas on võimalus, et saame kaevajalt mõne pikaealisuse mehhanismi laenata?
- Jah, see on üks peamisi ideid minu laboris. Tahame uurida pikaealisi organisme, sealhulgas moolirotti, ja kasutada kuidagi nende evolutsiooni käigus tekkinud mehhanisme. Kuid inimeste jaoks pole see muidugi homne küsimus, sest kõigepealt peate kontrollima hiiri.
Erinevate loomade võrdleva eluea diagramm. [A] maksimaalne eluiga täiskasvanu massi suhtes; [B] Näited pikaealistest liikidest; [C] Mõnede imetajaliikide võrdlev asukoht võrreldes nende keskmise elueaga. Illustratsioon Siming Ma, Vadim N. Gladõševi artiklist. Pikaealisuse molekulaarsed allkirjad: teadmised liikidevahelistest võrdlevatest uuringutest / Seminarirakud raku- ja arengubioloogias.
Millistel elu pikendamise strateegiatest on teie arvates lähitulevikus kõige rohkem võimalusi?
- Üks suundumus on lihtsad sekkumised nagu kaloripiirang, need on juba olemas, neid saab testida. Mehhanismide ligimeelitamine pikaealistest organismidest on teine, pikaajalisem suundumus, mille potentsiaalsed muutused võivad elu jooksul drastilisemad muutuda. Tavapärased lihtsad sekkumised hiirtega pikendavad elu maksimaalselt 20-30%. Kui annate selle inimesele üle - ja tõenäoliselt ei toimi [sellised sekkumised] tema jaoks nii hästi -, ideaaljuhul on see [eluea] pikenemine 10 või 20 aasta võrra. Ja on ka kolmas võimalus - see on täiesti uus, sellel teemal on avaldatud ainult üks artikkel, siin on endiselt vähe andmeid - see on noorendamine in vivo, kehasiseselt, kui saab väljendada nn Yamanaka tegureid. Need on neli transkriptsioonifaktorit, mis võimaldavad rakul liikuda täiskasvanult embrüonaalsesse olekusse. See töö tuli välja aasta tagasi. Seal väljendasid teadlased neid nelja geeni hiirtel, osa rakke läks nooremasse olekusse ja hiir hakkas kauem elama. Kuid probleem on järgmine: raku noorendamisel suurendame oluliselt vähktõve tõenäosust. Seetõttu pettisid nad selles töös natuke või midagi: nad tegid katse lühikese elueaga hiirtel, kellel polnud vähktõve tekkimiseks aega. Kuid põhimõtteliselt on see väga hea idee. Saate samaaegselt noorendada ja vähiga võidelda, ühendada need strateegiad. Sellel alal on suur potentsiaal. Olen mitmest laborist kuulnud, et sellel teemal on praegu uurimistööd käimas.suurendame oluliselt vähktõve tõenäosust. Seetõttu pettisid nad selles töös natuke või midagi: nad tegid katse lühikese elueaga hiirtel, kellel polnud vähktõve tekkimiseks aega. Kuid põhimõtteliselt on see väga hea idee. Saate samaaegselt noorendada ja vähiga võidelda, ühendada need strateegiad. Sellel alal on suur potentsiaal. Olen mitmest laborist kuulnud, et sellel teemal on praegu uurimistööd käimas.suurendame oluliselt vähktõve tõenäosust. Seetõttu pettisid nad selles töös natuke või midagi: nad tegid katse lühiajalise hiirtüvega, milles vähil polnud aega. Kuid põhimõtteliselt on see väga hea idee. Saate samaaegselt noorendada ja vähiga võidelda, ühendada need strateegiad. Sellel alal on suur potentsiaal. Olen mitmest laborist kuulnud, et sellel teemal on praegu uurimistööd käimas.
„Kuid sel juhul võib meil olla probleem, et me õpime aeglasemalt vähiga võitlema kui rakke ümber programmeerima
- Miks on vähktõve puhul ka viimastel aastatel väga suuri edusamme tehtud. Nüüd on vähid järjestatud, iga vähitüübi jaoks on leitud peamised mõjutajad ja nende jaoks on valitud inhibiitorid. Varem oli ravi lihtne: keemiaravi või raadio - ja tere, see on kõigile sama. Ja nüüd võtavad nad vähktõbe, järjestatud ja juba teavad, millist inhibiitorit võtta, mis toimib just selle geeni peal, mis segi läks. See on täiesti erinev tase.
Autor: Polina Loseva
